近日，“上?？萍即髮W(xué)—清華大學(xué)抗新冠病毒聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)”率先在國際上成功解析新冠病毒“RdRp（RNA依賴的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8復(fù)合物”近原子分辨率的三維空間結(jié)構(gòu)，揭示了該病毒遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器核心“引擎”的結(jié)構(gòu)特征，為開發(fā)新冠肺炎藥物奠定了基礎(chǔ)。近日，相關(guān)論文在線發(fā)表于預(yù)印本服務(wù)器BioRxiv（未經(jīng)同行評(píng)議）。
新冠病毒在入侵細(xì)胞后，便開始大量復(fù)制；而病毒的RdRp在病毒的遺傳物質(zhì)RNA的合成過程中起著至關(guān)重要的作用。以RNA聚合酶為核心，病毒會(huì)巧妙地利用其他輔助因子（如nsp7/nsp8等）組裝一臺(tái)高效的RNA合成機(jī)器，進(jìn)行自我復(fù)制。因此，RNA聚合酶作為這臺(tái)復(fù)制機(jī)器的核心部件，是最重要的抗病毒藥靶之一。
而瑞德西韋恰恰就是一個(gè)靶向RNA聚合酶的前藥，但由于缺乏新冠病毒RNA聚合酶的三維結(jié)構(gòu)信息，瑞德西韋如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機(jī)制尚不明確，這是當(dāng)前針對(duì)該靶點(diǎn)開展抗病毒藥物開發(fā)的重要障礙之一。
之前，饒子和等人率先在國際上解析了首個(gè)新冠病毒蛋白（主蛋白酶）與抑制劑復(fù)合物的高分辨率三維晶體結(jié)構(gòu)，并在臨床試驗(yàn)藥物中發(fā)現(xiàn)了可以有效抑制新冠病毒的抑制劑。在此基礎(chǔ)上，由饒子和等組成的上述聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復(fù)制機(jī)器的三維空間結(jié)構(gòu)，整體分辨率達(dá)到2.9?魡。分析顯示，新冠病毒的RNA聚合酶具有其他病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒的NiRAN特征結(jié)構(gòu)域；同時(shí)病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結(jié)構(gòu)因子nsp7/nsp8組成了復(fù)制機(jī)器。
研究人員還首次在新冠病毒的RNA聚合酶的N端發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的“β發(fā)卡”結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域的發(fā)現(xiàn)為闡明新冠病毒RNA聚合酶的生物學(xué)功能提供了新線索。深入分析發(fā)現(xiàn)新冠病毒RNA聚合酶行使功能的關(guān)鍵氨基酸殘基后，研究人員比對(duì)了“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b—索非布韋效應(yīng)分子”復(fù)合物結(jié)構(gòu)，提出了瑞德西韋的效應(yīng)分子（即代謝后的最終產(chǎn)物）抑制新冠病毒RNA聚合酶的可能作用模式。
這項(xiàng)研究首次精細(xì)描繪出了新冠病毒復(fù)制機(jī)器的內(nèi)部構(gòu)造，并為瑞德西韋的效應(yīng)分子如何精確靶向抑制病毒RNA聚合酶進(jìn)而發(fā)揮藥效活性提出了合理的機(jī)制解釋，這為深入研究新冠病毒復(fù)制的分子機(jī)理奠定了重要的理論基礎(chǔ)，并為開發(fā)抗新冠肺炎特效藥開辟了新途徑。該研究的分子結(jié)構(gòu)坐標(biāo)數(shù)據(jù)已經(jīng)投遞至蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB）， 編號(hào)為 6M71。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1101/2020.03.16.993386
（來源：中國科學(xué)報(bào)）
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